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    奮進南師

    生科院華益民教授課題組在《Nucleic Acids Research》上發表研究論文

    近日,生科院華益民教授課題組在分子生物學期刊《Nucleic Acids Research》(IF=11.5)上發表題為“Comparison of the efficacy of MOE and PMO modifications of systemic antisense oligonucleotides in a severe SMA mouse model”的研究論文,深入探究了不同化學修飾對于ASO藥物治療脊髓性肌萎縮癥的藥效及作用機理。南京師范大學生命科學學院為第一通訊單位,生科院博士后盛蕾為第一作者,華益民教授和美國冷泉港實驗室Adrian R. Krainer教授為該論文的通訊作者。論文合作作者包括美國Ionis Pharmaceuticals公司的Frank Rigo和C. Frank Bennett博士。該研究工作得到了國家自然基金重點項目,國家自然基金面上項目,美國NIH基金和美國Cure SMA之家基金的支持。

    脊髓性肌萎縮癥(SMA)是一種與RNA剪接缺陷相關的隱性可遺傳疾病。SMA患者多嬰幼兒時期發病,伴隨著病程進展,患兒失去自主行動能力甚至死亡,給病患家庭帶來沉重經濟和精神負擔。由于該疾病在正常人群中有約1/50的致病基因攜帶比例,而在國際上未將該疾病列入產前篩查目錄,因此患病新生兒難以通過優生手段避免。

    華教授在美國冷泉港實驗室工作期間,作為共同發明人研發了抗SMA的反義寡核苷酸(ASO)藥物---SPINRAZA。自2016年,該藥先后在美國、歐洲多國上市,我國于2019年2月批準該藥臨床使用。但是其每個療程高達210萬美元(約1500萬人民幣)的治療費用,難以為我國大部分患者家庭和醫保系統承受。因此研發我國自主知識產權的下一代治療SMA的ASO新藥,是我國重大公共衛生健康需求,也是華益民教授課題組近年來主要科研目標。

    ASO是一段人工合成的核苷酸或核苷酸類似物,具有基因沉默或改變RNA剪接的作用。由于天然核酸在體內易被降解,因此通過化學修飾來延長其半衰期、增強耐受性并提高其與目的RNA序列結合的親和性是研發ASO藥物非常關鍵的環節。本研究旨在找到更科學的化學修飾方式,以來提高治療SMA的ASO藥物療效。作者以嚴重型SMA小鼠為模型,系統地比較MOE (2’-O-methoxyethyl)和PMO (Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer)兩種化學修飾后ASO10-29的療效。發現在相同摩爾濃度下,使用MOE修飾的ASO10-29(SMA治療的特效反義寡核苷酸)進行治療,小鼠生理表現得到顯著改善,包括提高體增重,延緩遠端組織壞死。特別值得關注的是MOE修飾可更好維持運動神經元數量和延長小鼠壽命。作者進一步分析發現相較于PMO修飾,MOE修飾可更有效延緩ASO10-29半衰期,進而持續發揮藥效。

    近年來,生科院緊緊圍繞國家重大需求,積極踐行我校“頂天立地”的科研指導方針,不但在理論研究上屢獲碩果,連續發表多篇包括PNAS在內的高水平論文;同時大力推進產學研合作,成功完成多個成果的產業轉化,取得較好的社會和經濟效益。華益民教授的反義寡核苷酸藥物研究在國內外居于領先地位,是生科院踐行我校“頂天立地”科研戰略結出的又一碩果。

    論文鏈接:

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32103257

    • 更新時間

      2020年03月02日

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    • 供稿

      生科院

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